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腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)

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定義1：主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，抗感染，引起發(fā)熱，誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白合成，促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，是重要的炎癥因子，并參與某些自身免疫病的病理損傷。 

定義2：一種由巨噬細(xì)胞對細(xì)菌感染或其他免疫源反應(yīng)自然產(chǎn)生的細(xì)胞因子。與干擾素協(xié)同作用可殺死腫瘤細(xì)胞。 

定義3：主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子。促進(jìn)中性粒細(xì)胞吞噬，抗感染，引起發(fā)熱，誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白合成，促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，是重要的炎癥介質(zhì)，并參與某些自身免疫病的病理損傷。 

腫瘤壞死由巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白。TNF-α主要由單核－巨噬細(xì)胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴細(xì)胞分泌，兩者有相似致熱性。小劑量呈單峰熱，大劑量呈雙峰熱；TNF在體內(nèi)外均能刺激IL-1的產(chǎn)生。不耐熱，70℃ 30min失活

簡介：

　　1975年Carswell等發(fā)現(xiàn)接種BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細(xì)胞或使體內(nèi)腫瘤組織發(fā)生血壞死的因子，稱為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF)。1985年Shalaby把巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為TNF-α，把T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名為TNF-β。TNF-α又稱惡質(zhì)素。 

TNF的產(chǎn)生：

（1）TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，LPS是較強(qiáng)的刺激劑。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF對單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α有刺激作用，而PGE則有抑制作用。前單核細(xì)胞系U937、前髓細(xì)胞系HL-60在PMA刺激下可產(chǎn)生較高水平的TNF-α。T淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞雜交瘤、T淋巴樣細(xì)胞系以NK細(xì)胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α。此外，中性粒細(xì)胞、LAK、星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞亦可產(chǎn)生TNF-α。 

（2）TNF-β是一種淋巴因子，抗原和絲裂原均可刺激T淋巴細(xì)胞分泌TNF-β。PMA刺激RPMI1788B淋巴母細(xì)胞可分泌高水平TNF-β。 

TNF的分子結(jié)構(gòu)和基因：

（1）人的TNF-α基因長約2.76kb，小鼠為2.78kb，結(jié)構(gòu)非常相似，均由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子組成，與MHC基因群密切連鎖，分別定位于第6對和第17對染色體上。1984年從HL-60、U937等細(xì)胞中克隆成功rHu TNF-α cDNA，并在大腸桿菌中獲得高表達(dá)。 人TNF-α前體由233個(gè)氨基酸殘基組成，含76個(gè)氨基酸殘基的信號肽，切除信號肽后成熟型TNF-α為157氨基酸殘基，非糖基化，第69位和101位兩個(gè)半胱氨酸形成分子內(nèi)二硫鍵。rHu TNF-α分子量為17kDa。小鼠TNF-α前體為235氨基酸殘基，信號肽79氨基酸殘基，成熟的小鼠TNF-α（rMuTNF-α）分子量為17kDa，由156個(gè)氨基酸殘基組成，第69位和100位兩個(gè)半胱氨酸形成分子內(nèi)二硫鍵，有一個(gè)糖基化點(diǎn)，但糖基化不影響其生物學(xué)功能。rHu TNF-α與rMu TNF-α有79%氨基酸組成同源性，TNF-α的生物學(xué)作用似無明顯的種屬特異性。最近有人報(bào)道通過基因工程技術(shù)表達(dá)了N端少2個(gè)氨基酸（Val、Arg）的155氨基酸人TNF-α，具有更好的生物學(xué)活性和抗腫瘤效應(yīng)。此外，還有用基因工程方法，將TNF-α分子氨基端7個(gè)氨基酸殘基缺失，再將8Pro、9Ser和10Asp改為8Arg、9Lys和10Arg，或者再同時(shí)將157Leu改為157Phe，改構(gòu)后的TNF-α比天比天然TNF體外殺傷L929細(xì)胞的活性增加1000倍左右，在體內(nèi)腫瘤出血壞死效應(yīng)也明顯增加。TNF-α和β發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的天然形式是同源的三聚體。 

（2）人 和小鼠TNF-β基因分別定位于第6和第17號染色體。HuTNF-β分子由205個(gè)氨基酸殘基組成，含34氨基酸殘基的信號肽，成熟型Hu TNF-β分子為171個(gè)氨基酸殘基，分子量25kDa。rHu TNF-β分子由202氨基酸殘基組成，包括33個(gè)氨基酸殘基的信號肽，成熟分子169個(gè)氨基酸殘基，與Hu TNF-β有79%的同源性。Hu TNF-β與Hu TNF-αDNA同源序列達(dá)56%，氨基酸水平上同源性為36%。 

TNF的受體：

（1）TNF-R的分型：

　　TNF-R可分為兩型：Ⅰ型TNF-R，55kDa，CD120a，439氨基酸殘基，此型受體可能在溶細(xì)胞活性上起主要作用；Ⅱ型TNF-R，75kDa CD120b，426氨基酸殘基，此型受體可能與信號傳遞和T細(xì)胞增殖有關(guān)。兩型TNF-R均包括胞膜外區(qū)、穿膜區(qū)和胞漿區(qū)三個(gè)部分，胞膜外區(qū)有28%的同源，但在有包漿區(qū)無同源性，可能與介導(dǎo)不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)。TNF-R屬于神經(jīng)生長因子受體（NGFR）超家族。TNF-α和TNF-β的受體可能是同一的。TNF-R存在于多種正常及腫瘤細(xì)胞表面，一般每個(gè)細(xì)胞受體數(shù)目有103～104，如ME-180腫瘤細(xì)胞系TNF-αR約2000/個(gè)細(xì)胞，Kd為2*10-10M。不同細(xì)胞表面TNF-αR的數(shù)目和親和力似乎與細(xì)胞對TNF-α的敏感性并不平行。TNF-α與相應(yīng)受體結(jié)合后信號傳遞的機(jī)理尚不清楚，可能與活化蛋白激酶C（PKC），催化受體蛋白磷酸化有關(guān)。 

（2）可溶性TNFR

TNF結(jié)合蛋白（TNF-BP）是TNFR的可溶性形式，有sTNf RⅠ（TNF-BPI）和sTNFRⅡ（TNF-BPⅡ）兩種。一般認(rèn)為sTNFR具有局限TNF活性，或穩(wěn)定TNF的作用，在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中有重要的調(diào)節(jié)作用。Seckiner 1988年發(fā)現(xiàn)發(fā)熱患者尿中有TNF抑制物，分子量為33kDa。Olsson 1989年在慢性腎功不全患者血和尿中也發(fā)現(xiàn)有TNF-BP。TNF-BP可與TNF特異結(jié)合，抑制TNF活性，如抑制其細(xì)胞毒活性和誘導(dǎo)IL-1產(chǎn)生，可促進(jìn)皮下接種Meth A肉毒的生長，可見于正常妊娠尿中。炎癥、內(nèi)毒素血癥、腦膜炎雙球菌感染、SLE、HIV感染、腎功不全時(shí)以及腫瘤時(shí)可升高?？扇苄訲NFR可有效地減輕佐劑性關(guān)節(jié)炎的病理改變以及敗血癥休克。 

TNF的生物學(xué)活性

TNF-α與TNF-β的生物學(xué)作用極為相似，這可能與分子結(jié)構(gòu)的相似性和受體的同一性有關(guān)。但有某些生物學(xué)作用方面也有不同之處。 

（1）殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞

　  TNF在體內(nèi)、體外均能殺死某些腫瘤細(xì)胞（cytolytic action)，或抑制增殖作用（cytostatic action）。腫瘤細(xì)胞株對TNF-α敏感性有很大的差異，TNF-α對極少數(shù)腫瘤細(xì)胞甚至有刺激作用。用放線菌素D、絲裂霉素C、放線菌酮等處理腫瘤細(xì)胞（如小鼠成纖維細(xì)胞株L929）可明顯增強(qiáng)TNF-α殺傷腫瘤細(xì)胞活性。體內(nèi)腫瘤對TNF-α的反應(yīng)也有很大的差異，與其體外細(xì)胞株對TNF-α的敏感性并不平行。同一細(xì)胞系可能有敏感株和抵抗株如L929-S和L929-R。此外，靶細(xì)胞內(nèi)源性TNF的表達(dá)可能會使細(xì)胞抵抗外源性TNF的細(xì)胞毒作用，因此，通過誘導(dǎo)或抑制內(nèi)源性TNF的表達(dá)可改變細(xì)胞對外源性TNF的敏感性。巨噬細(xì)胞膜結(jié)合型TNF可能參與對靶細(xì)胞的殺傷作用。 

　　TNF殺傷腫瘤的機(jī)理還不十分清楚，與補(bǔ)體或穿孔素（perforin)殺傷細(xì)胞相比，TNF殺傷細(xì)胞沒有穿孔現(xiàn)象，而且殺傷過程相對比較緩慢。TNF殺傷腫瘤組織細(xì)胞可能與以下機(jī)理有關(guān)。 

①、直接殺傷或抑制作用：

TNF與相應(yīng)受體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)移，被靶細(xì)胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種酶外泄，引起細(xì)胞溶解。也有認(rèn)為TNFN激活磷脂酶A2，釋放超氧化物而引起DNA斷裂，磷脂酶A2抑制劑可降低TNF的抗病效應(yīng)。TNF可或改變靶細(xì)胞糖代謝，使細(xì)胞內(nèi)pH降低，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 

②、通過TNF對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)T細(xì)胞及其它殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。 

③、TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死。 

（2）提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力

　　增加過氧化物陰離子產(chǎn)生，增強(qiáng)ADCC功能，刺激細(xì)胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶。TNF預(yù)先與內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)可使其增加MHCⅠ類抗原、ICAM-1的表達(dá)，IL-1、GM-CSF和IL-8的分泌，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上，從而刺激機(jī)體局部炎癥反應(yīng)，TNF-α的這種誘導(dǎo)作用要比TNF-β為強(qiáng)。TNF刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-1，并調(diào)節(jié)NHCⅡ類抗原的表達(dá)。 

（3）抗感染

　　如抑制瘧原蟲生長，抑制病毒復(fù)制（如腺病毒Ⅱ型、皰疹病毒Ⅱ型），抑制病毒蛋白合成、病毒顆粒的產(chǎn)生和感染性，并可殺傷病毒感染細(xì)胞。TNF抗病毒機(jī)理不十分清楚。 

（4）TNF是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)

　　引起發(fā)熱，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白的合成。TNF引起發(fā)熱可能是通過直接刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞和刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1而引起，還可通過IL-1、TNF-α刺激其它細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。 

（5）促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化

　　如促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞ML-1、單核細(xì)胞白血病細(xì)胞U937、早幼粒白血病細(xì)胞HL60的分化，機(jī)理不清楚。TGF-β可抑制TNF-α多種生物學(xué)活性，但不抑制TNF-α對髓樣白血病細(xì)胞分化的誘導(dǎo)作用，甚至還有協(xié)同效應(yīng)。 

（6）促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化

　　TNF促進(jìn)T細(xì)胞NHCⅠ類抗原表達(dá)，增強(qiáng)IL-2依賴的胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子產(chǎn)生，增強(qiáng)有絲分裂原或外來抗原刺激B細(xì)胞的增殖和Ig分泌。TNF-α對某些腫瘤細(xì)胞具有生長因子樣作用，并協(xié)同EGF、PDGF和胰島素的促增殖作用，促進(jìn)EGF受體表達(dá)。TNF也可促進(jìn)c-myc和c-fos等與細(xì)胞增殖密切相關(guān)原癌基因的表達(dá)，引起細(xì)胞周期由Go期向G1期轉(zhuǎn)變。最近報(bào)道INF-β（LT）是EB病毒轉(zhuǎn)化淋巴母細(xì)胞的自分泌生長因子，抗LT抗體、sTNf R以及TNF-α能抑制EB病毒轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞的增殖。 

　　IL-1、IFN-γ和GM-CSF對TNF的生物學(xué)作用有明顯的增強(qiáng)作用，可能與增加細(xì)胞TNF受體的表達(dá)有關(guān)。已報(bào)道一種抗TNF-α單克隆抗體，可模擬TNF-α的某些生物學(xué)作用，這種現(xiàn)象在其它因子中還尚未見到。 

TNF與臨床

　　    應(yīng)用TNF在治療腫瘤等方面開始臨床Ⅱ期試驗(yàn)，也可與IL-2聯(lián)人事治療腫瘤，目前認(rèn)為全身用藥的療效不及局部用藥，后者如病灶內(nèi)注射，局部濃度高且副作用也較輕。近年來已采用TNF基因治療開始對黑素瘤等腫瘤進(jìn)行臨床驗(yàn)證。值得重視的TNF又與臨床某些疾病的發(fā)生有關(guān)。 

　　（1）感染性休克：目前認(rèn)為革蘭氏陰性桿菌或腦膜炎球菌引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、中毒性休克是由于細(xì)菌內(nèi)毒素刺激機(jī)體產(chǎn)生過量TNF-α，引起發(fā)熱，心臟、腎上腺嚴(yán)重?fù)p害，呼吸循環(huán)衰竭，甚至引起死亡，其TNF水平與病死率正相關(guān)。其發(fā)病機(jī)理可能是TNF刺激內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥、組織損傷和凝血。TNF也是急性肝壞死的重要因素。病毒性暴發(fā)型肝衰竭外周血細(xì)胞誘生TNF，IL-1活性升高，且與病情程度相關(guān)。目前有關(guān)TNF介導(dǎo)內(nèi)毒素性休克的機(jī)理還不很清楚。有認(rèn)為TNF能促進(jìn)前凝血酶原活性物質(zhì)生成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凝血酶調(diào)節(jié)毒素休克。TNF抗體（抗血清或單克隆抗體）在小鼠、家兔和狒狒體內(nèi)均有效地阻止致死性內(nèi)毒素體克的發(fā)生。應(yīng)用抗TNf McAb治療膿毒癥和化膿性休克已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，抗TNF嵌合抗體治療細(xì)菌性感染也已開始Ⅰ期臨床試驗(yàn)。 

　　（2）惡液質(zhì)：TNF-α又稱惡液素（cachectin)，可誘發(fā)機(jī)體發(fā)生惡液質(zhì)。 

　　（3）TNF與病毒復(fù)制的關(guān)系：TNF還具有類似IFN抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白質(zhì)的合成，從而抑制病毒的復(fù)制，并與TNF-α和TNF-γ協(xié)同抗病毒作用。另一方面，TNF誘導(dǎo)HIV-Ⅰ基因在T細(xì)胞中表達(dá)。TNF和HIV感染的CD4+細(xì)胞中活化或誘導(dǎo)NF-κB，NF-κB結(jié)合于HIV的長末端重復(fù)序列（LTR）的增強(qiáng)子部位，活化HIV基因，可能與艾滋病發(fā)病有關(guān)。艾滋病患者單核細(xì)胞TNF-α產(chǎn)生增加，血清中TNF-α水平升高。

 

 

腫瘤壞死因子

藥物類別： 抗腫瘤藥 所屬類別： 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 

藥物名稱： 腫瘤壞死因子 英文名稱： Tumor Necrosis Factor 

藥物別名： 序號 中文別名 英文別名 

留可欣 

制劑/規(guī)格： 序號 制劑 規(guī)格 

注射劑(粉) 500萬IU。 

藥理作用：TNF首先與一定時(shí)期的腫瘤細(xì)胞質(zhì)膜表現(xiàn)特異性受體結(jié)合，在細(xì)胞表面形成帽狀聚集而入細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞后沿微管移動與溶酶體結(jié)合，在TNF作用下溶酶體破裂，釋放出溶酶體酶致使細(xì)胞自溶。臨床已證實(shí)TNF對多種腫瘤具有細(xì)胞毒和抑制生長作用，且對正常組織細(xì)胞無影響，也無種屬特異性，其生物活性有：①借助機(jī)體免疫功能，對同一腫瘤產(chǎn)生直接和間接雙重活性的抗癌效應(yīng)，并使?fàn)I養(yǎng)血管出血壞死；②刺激纖維母細(xì)胞增殖；③抑制脂蛋白的脂質(zhì)活性；④誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-2及IL-6；⑤增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對血管內(nèi)皮的粘附性；⑥增進(jìn)凝血因子及組織因子的活性；⑦產(chǎn)生菌溶刺激因子等。在體外對人類腫瘤細(xì)胞(如鼻咽癌、子宮癌、白血病等)有直接抑制增殖作用。在體內(nèi)可引起腫瘤壞死、瘤體縮小以致消失。 

藥動學(xué)： 重組人TNF-α的藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠肌內(nèi)注射該藥后，很快進(jìn)入血液循環(huán)，O.5小時(shí)達(dá)高峰，主要分布在肝、腎、皮膚及胃腸道內(nèi)，半衰期為1小時(shí)。 

適應(yīng)癥： 已進(jìn)行了Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ臨床試驗(yàn)。用于胃癌、大腸癌、膽囊癌、B細(xì)胞淋巴瘤、肝癌伴腹水及晚期轉(zhuǎn)移癌等。 

用法用量：Ⅰ期臨床試驗(yàn)FNF最大耐受劑量為200μg/m2，用法為<200μg/m2(試用劑量為每次150-200μg/m2)，每周2次，共4周8次，瘤內(nèi)注射、肌內(nèi)、靜脈或皮下注射。 

不良反應(yīng)：

 1. 靜注時(shí)可出現(xiàn)高熱，可伴低血壓反應(yīng)。 

2. 可能有流感樣癥狀，如寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)及周身痛等。 

 3. 還可有惡心、嘔吐、腹瀉、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板及白細(xì)胞減少等，停藥后癥狀迅速消退。一般消炎痛可減輕發(fā)熱反應(yīng)。 

相互作用：

 1.TNF與干擾素合用，既可減輕不良反應(yīng)，又對殺傷腫瘤細(xì)胞起相輔相成的作用。 

2.與抗腫瘤藥物(如5-FU等)合用可明顯增強(qiáng)抗腫瘤效果。 

3.與熱療合用可提高TNF的抗腫瘤療效。 

注意事項(xiàng)： 

　　療效評價(jià)： TNF與IL-2、IF-α、高溫療法、某些抗腫瘤藥合用均有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。與手術(shù)、放療、化療結(jié)合，用于胃癌、大腸癌、膽囊癌及晚期轉(zhuǎn)移癌等。如有報(bào)道用OK-432誘導(dǎo)下TNF治療胃癌合并腹水，第1次刺激是用OK-432，一次10KE注入腹腔，隔日1次，共4次。第13天為第2次刺激，腹腔1次注入OK-432 50KE，第19天腹水可消失。一般全身應(yīng)用TNF療效不如局部應(yīng)用，對腫瘤局部注射的緩解率可達(dá)40%。TNF的總療效還需進(jìn)一步擴(kuò)大臨床研究再作評價(jià)。 

神經(jīng)肽Y（NPY）

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